馮見君教授課題組在苯環生物電子等排體設計合成領域取得系列重要進展

苯環在藥物分子中普遍存在，但是在候選藥物分子中引入苯環将可能由于其水溶性和代謝穩定性等藥代動力學性能變差而導緻其成藥的幾率降低。最近的藥物化學前沿研究表明：使用富含sp³ 雜化碳的三維結構的雙環[n.1.1]烷烴等排置換二維平面結構的苯環，不僅可以改善藥物分子的藥代動力學性質而且保留或提高其生物活性。然而，雙環[n.1.1]烷烴存在的合成效率低、光學純異構體不易得、種類不豐富等短闆制約了其在藥物設計和發現中的進一步應用。

針對這一新藥研發的應用需求和挑戰性科學問題，2003网站太阳集团馮見君教授課題組最近以雙環丁烷（BCB）的環加成反應為突破口，發展了一系列雙環丁烷的原子經濟性(3+X)反應，豐富了雙環[n.1.1]烷烴的化學空間；開創了手性钯催化策略和雙齒螯合型BCB的手性路易斯酸催化策略為光學純的雙環[n.1.1]烷烴的高效、高選擇性合成鋪平道路。上述研究成果分别在《J. Am. Chem. Soc.》，《Angew. Chem. Int. Ed.》，《Nature Communications》等高水平期刊上發表。代表性成果簡介如下：

（一）建立雙環丁烷的發散環加成反應體系豐富雙環[n.1.1]烷烴的化學空間

針對雙環[n.1.1]烷烴種類不豐富合成難度大的問題，馮見君教授課題組發展了雙環丁烷的首例（4+3）環加成反應，并通過催化劑和底物調控實現了（4+3）和（3+2）反應，（5+3）和（3+3）反應的發散可控進行。在豐富雙環丁烷環加成化學的同時，為新藥研發中對苯環的三維生物電子等排體的剛性需求提供了豐富多樣的“菜單”。上述工作在《Angew. Chem. Int. Ed.》上發表，并被主編選為Frontispiz文章。2003网站太阳集团為第一通訊單位，南京大學王國強教授為論文的研究提供了理論計算支持。第一作者（含共同）分别為2003网站太阳集团王繼傑（研一），唐磊（博三），肖遠久（博四）同學。

（二）開創路易斯酸催化雙環丁烷的不對稱環加成策略制備光學純的雙環[n.1.1]烷烴

自從20世紀60年代發生“反應停”事件以來，藥物手性的研究在新藥研發領域引起了極大關注。研究光學純藥物活性分子的藥理是手性藥物上市的先決條件。将富含sp³ 雜化碳的雙環[n.1.1]烷烴等排置換苯環将不可避免的在候選藥物中引入手性。因此發展新的策略獲得光學純雙環[n.1.1]烷烴對于新藥的研發具有重要意義。針對雙環丁烷的不對稱環加成反應手性控制難、多季碳構建以及可供參考的有效手性配體少等挑戰，最近馮見君教授課題組提出了通過設計合成雙齒螯合型BCB底物來穩定與手性路易斯酸催化劑結合後的手性誘導環境成功地實現了首例路易斯催化雙環丁烷的不對稱環加成反應，對映選擇性和産率高達99%。上述研究成果接連在《Nature Communications》和《Angew. Chem. Int. Ed.》上發表。2003网站太阳集团為第一通訊單位，第一作者（含共同）為2003网站太阳集团吳峰（博三），武文彪（博士後）和楊雪純（研一）同學以及複旦大學許冰（博士，理論計算研究）。

（三）開創钯催化配體調控雙環丁烷的不對稱環加成策略制備光學純的雙環[n.1.1]烷烴

為了進一步拓展光學純雙環[n.1.1]烷烴的化學空間，馮見君教授課題組通過逆向思維利用手性钯催化劑活化雙環丁烷（3+X）環加成反應中的“X”環加成組分進而引入手性環境，成功地發展了首例钯催化雙環丁烷的不對稱環加成反應。此外，通過配體調控該課題組還實現了雙環丁烷與烯基環氧的（3+3）和（5+3）環加成反應的可控切換，多樣性合成一系列雙環[n.1.1]烷烴。這一成果以封面文章的形式發表在《J. Am. Chem. Soc.》上，馮見君教授和複旦大學張俊良教授為共同通訊作者，2003网站太阳集团為第一通訊單位，2003网站太阳集团碩士研究生周晉岚（研三）和博士研究生肖遠久（博四）為本文的共同第一作者。

上述工作得到了國家自然科學基金優秀青年（海外）和面上項目，2003网站太阳集团嶽麓學者啟動經費，2003网站太阳集团，2003网站太阳集团分析測試中心以及化學生物傳感與計量學國家重點實驗室的支持。目前，馮見君教授課題組針對合成的雙環[n.1.1]烷烴在藥物活性分子的等排置換應用正在申報系列專利，上述研究得到的雙環[n.1.1]烷烴由于其結構的新穎性有望突破現有藥物的專利壁壘，加速新藥研發進程。